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Mar 08, 2023

Derrubada do adaptador mecanossensível Hic

Relatórios Científicos volume 13,

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 7446 (2023) Citar este artigo

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A osteoartrite (OA) é a doença articular mais comum associada à destruição da cartilagem articular. A metaloproteinase-13 da matriz (MMP-13) tem um papel essencial na patogênese da OA pela degradação do colágeno II, um componente importante da cartilagem articular. O clone-5 induzível por peróxido de hidrogênio (Hic-5; TGFB1I1), um fator de crescimento transformante-β-induzível mecanossensor, foi previamente relatado para promover a patogênese da OA regulando positivamente a expressão de MMP-13 em lesões osteoartríticas em camundongos. Em nosso estudo atual, a análise imuno-histoquímica mostrou que a expressão da proteína Hic-5 foi aumentada na cartilagem OA humana em comparação com a cartilagem normal. Experimentos funcionais demonstraram que a expressão de Hic-5 e MMP-13 foi aumentada pelo estresse mecânico, e a expressão de MMP-13 induzida por estresse mecânico foi suprimida pelo siRNA de Hic-5 em condrócitos humanos. Além disso, a localização intracelular de Hic-5 mudou para o núcleo a partir de adesões focais em condrócitos humanos submetidos a estresse mecânico, e Hic-5 nuclear aumentou a expressão do gene MMP-13. In vivo, a injeção intra-articular de Hic-5 siRNA diminuiu a pontuação da Osteoarthritis Research Society International e a expressão da proteína MMP-13 na cartilagem articular de ratos com OA. Nossos achados sugerem que Hic-5 regula a transcrição de MMP-13 em condrócitos humanos, e Hic-5 pode ser um novo alvo terapêutico para OA porque a progressão da OA foi suprimida pela injeção intra-articular de Hic-5 siRNA em ratos.

A osteoartrite (OA) é o distúrbio articular mais prevalente, caracterizado pela degradação da cartilagem articular. Um grande número de estudos revelou que múltiplos fatores de risco contribuem para o desenvolvimento da OA, incluindo obesidade, predisposição genética, envelhecimento, trauma, inflamação e estresse mecânico excessivo1,2,3,4. Experimentos in vitro anteriores usando sistemas de alongamento de células mostraram que o estresse mecânico excessivo induz a expressão da metaloproteinase-13 da matriz (MMP-13), que tem um papel essencial na patogênese da OA pela degradação do colágeno II, um componente importante da cartilagem articular5,6, 7. O nocaute de MMP-13 em camundongos protege contra a degradação da cartilagem causada por indução cirúrgica em comparação com camundongos tipo selvagem (WT)8. Por outro lado, camundongos transgênicos com MMP-13 constitutivamente ativa expressa especificamente na cartilagem apresentam erosão da cartilagem articular semelhante à OA9 humana.

O clone-5 induzível por peróxido de hidrogênio (Hic-5) é uma proteína scaffold isolada como um gene induzido por peróxido de hidrogênio e fator transformador de crescimento β (TGF-β)10. Nós demonstramos anteriormente que a localização subcelular de Hic-5 muda de aderências focais para fibras de actina de estresse em resposta ao estresse mecânico e Hic-5 controla a capacidade contrátil da célula11. Além disso, foi relatado que o Hic-5 está envolvido na patogênese de vários distúrbios. Nosso estudo anterior mostrou que o Hic-5 aumenta a MMP-2 ativada por meio da regulação da expressão da MMP tipo 1 de membrana, o que leva à formação de aneurismas da aorta abdominal e ruptura12. Em tumores de mama, Hic-5 é necessário para deposição de matriz extracelular (MEC) e contratilidade celular, e a metástase para os pulmões diminui em camundongos com deficiência de Hic-513. Embora existam diferenças nos mecanismos detalhados do envolvimento do Hic-5 nesses distúrbios, o remodelamento da MEC é um mecanismo comum.

Recentemente, descobrimos que a expressão de Hic-5 aumenta na cartilagem articular de camundongos durante o desenvolvimento inicial da OA, e camundongos sem Hic-5 apresentam significativamente menos erosão da cartilagem do que camundongos WT14. Experimentos in vitro usando condrócitos murinos também demonstraram que a deficiência de Hic-5 diminui a expressão de MMP-13 induzida por estresse mecânico excessivo. Este estudo teve como objetivo determinar se Hic-5 está envolvido na expressão de MMP-13 induzida por estresse mecânico excessivo em condrócitos humanos e investigar a eficácia de Hic-5 como alvo terapêutico para OA in vivo.