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Padrões de expressão de genes evolutivamente conservados para transtornos afetivos revelados usando cruzamento

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Padrões de expressão de genes evolutivamente conservados para transtornos afetivos revelados usando cruzamento

Relatórios Científicos volume 12,

Scientific Reports volume 12, Número do artigo: 20836 (2022) Cite este artigo

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Depressão generalizada, debilitante e frequentemente resistente ao tratamento, e outros distúrbios neuropsiquiátricos relacionados ao estresse representam um problema biomédico e social urgente e não resolvido. Embora os modelos animais desses distúrbios sejam comumente usados ​​para estudar a patogênese do estresse, eles são frequentemente difíceis de traduzir entre as espécies em dados clinicamente relevantes valiosos e significativos. Para resolver este problema, aqui utilizamos várias abordagens entre espécies/taxões cruzados para identificar potenciais genes expressos diferencialmente conservados evolutivamente e seus conjuntos. Também avaliamos o enriquecimento desses genes para os locais de ligação do DNA dos fatores de transcrição a jusante e a montante de suas sequências genéticas. Para isso, comparamos nossos próprios dados transcriptômicos de RNA-seq obtidos de ratos e peixes-zebra cronicamente estressados ​​com dados transcriptômicos humanos publicamente disponíveis para pacientes com depressão maior e seus respectivos grupos de controle saudáveis. Utilizando esses dados das três espécies, analisamos a seguir sua expressão gênica diferencial, enriquecimento do conjunto de genes e redes de interação proteína-proteína, combinadas com ferramentas validadas para agrupamento de dados. Essa abordagem nos permitiu identificar várias proteínas-chave do cérebro (GRIA1, DLG1, CDH1, THRB, PLCG2, NGEF, IKZF1 e FEZF2) como alvos de proteínas "hub" afetivas promissoras, evolutivamente conservadas e compartilhadas, bem como propor um novo conjunto de genes que pode ser usado para estudar ainda mais a patogênese afetiva. No geral, essas abordagens podem avançar as análises transcriptômicas do cérebro entre espécies e exigir mais estudos entre espécies sobre os supostos mecanismos moleculares compartilhados da patogênese afetiva.

O estresse evoca uma ampla gama de respostas comportamentais, moleculares e fisiológicas1,2,3,4,5,6,7 in vivo, desencadeando também vários distúrbios afetivos, incluindo ansiedade, depressão e transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) clinicamente8,9, 10,11. Embora esses distúrbios neuropsiquiátricos sejam generalizados, debilitantes e muitas vezes resistentes ao tratamento12,13,14, seu entendimento é complicado pela heterogeneidade e mecanismos patológicos pouco claros e fatores de risco15,16. Para abordar esses problemas, modelos animais (experimentais) são amplamente utilizados para estudar a patogênese do estresse e recapitular distúrbios afetivos clínicos17,18,19.

Comumente utilizando vários protocolos de estresse crônico imprevisível (CUS)20,21,22,23,24, esses modelos experimentais geralmente envolvem roedores expostos a vários estressores por várias semanas22,24,25,26,27, para evocar ansiedade e/ou depressão. como alterações comportamentais e fisiológicas 'afetivas'28,29,30 que se assemelham às observadas clinicamente31,32. Reconhecido como um importante novo organismo modelo na modelagem de doenças do sistema nervoso central (SNC), o peixe-zebra (Danio rerio) é amplamente utilizado na biomedicina translacional33,34,35,36. Complementando a evidência neurocomportamental de roedores, o peixe-zebra também está se tornando popular na pesquisa de estresse37,38. Sua crescente utilidade neste campo é suportada pelo fato de que o peixe-zebra é altamente homólogo aos humanos, tanto geneticamente quanto fisiologicamente39,40, e tem sistemas de neurotransmissores41,42 e neuromorfologia43,44 conservados evolutivamente. Como roedores, zebrafish são atualmente amplamente utilizados na modelagem de distúrbios afetivos relacionados ao estresse45,46,47, normalmente utilizando vários protocolos aquáticos, ensaios e testes adaptados daqueles em roedores48,49,50,51,52.

No entanto, todos os modelos animais são bastante difíceis de serem totalmente paralelos em humanos, necessitando de novos métodos de traduzir os resultados da modelagem experimental em ambiente clínico. Com o objetivo de atingir a patogênese 'central', conservada evolutivamente, e reconhecendo a importância das análises entre espécies na pesquisa do SNC53,54, aqui realizamos uma análise piloto aprofundada entre espécies/taxons cruzados de dados transcriptômicos cerebrais em peixe-zebra, ratos e humanos, a fim de identificar novos alvos moleculares 'compartilhados' putativos para distúrbios afetivos do SNC evocados pelo estresse crônico.

 0.7) statistical variability in human, rat, and zebrafish data using the CiiiDer TFMs software61 (Experiment 1). Only TFBSs with both p < 0.05 for gene coverage p-value and p < 0.05 for the distribution of the number of TFBS, were considered significantly altered. TFBSs were sorted by their gene coverage p-value. Data are represented as log2-enrichment values, calculated according to the CiiiDer TFMs manual61./p> 0.05). However, this lack of significant effects was rather unsurprising, given high heterogeneity of species-specific data, and the fact that their Principal Component Analysis (PCA) revealed most main effects as species-specific (Fig. 4). In contrast, our GAGE analysis60 of these data was more sensitive, yielding 91 altered molecular pathways (Supplementary Table S10). Importantly, these findings closely parallel data obtained earlier in Experiment 1 (Fig. 2, Supplementary Tables S4–S6), since all 4 sets (found to be enriched in all three species in Experiment 1) were similarly enriched in Experiment 2 (Fig. 2, Supplementary Tables S4–S6 and S10). Furthermore, among these 4 sets, three sets (Neuroactive ligand-receptor interaction, calcium signaling and ECM-receptor interaction) were the most altered in Experiment 2, supporting their likely high impact on affective pathogenesis in all three species./p> 28 days), chronic stress151,153,154. Furthermore, treatment with classical antidepressants (e.g., fluoxetine, desipramine, and maprotiline), as well as with atypical fast-acting antidepressant ketamine, elevates GRIA1 expression and restores GluR1 level in chronically stressed rodents155,156,157,158,159. Together with our present cross-species genomic findings (Figs. 9, 10, and Supplementary Table S14), this strongly suggests GluR1 as a ‘core’, an evolutionarily conserved gene involved in affective pathogenesis./p> 0.7) using the CiiiDer TFMs software (http://www.ciiider.com/) for each species61 (only TFBSs with p < 0.05 simultaneously for gene coverage p-value and for the distribution of the number of TFBS were considered statistically significant). The potential binding sites were established using position frequencies matrices from the Jaspar 2020 core vertebrates matrix194 (https://jaspar.genereg.net/) and searched in the genomes of the respective species targeting 1500 bp upstream and 500 bp downstream of the specific genes 61. The resulting lists of DR binding sites were similarly compared between the species./p>

3.0.CO;2-D" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F%28SICI%291098-1004%281998%2912%3A4%3C226%3A%3AAID-HUMU2%3E3.0.CO%3B2-D" aria-label="Article reference 169" data-doi="10.1002/(SICI)1098-1004(1998)12:43.0.CO;2-D"Article CAS PubMed Google Scholar /p>